اكتشاف دور جديد لبروتين البيرفورين في قتل السرطان

يستطيع جهاز المناعة مهاجمة الخلايا السرطانية عن طريق إحداث ثقوب في أغشيتها الخارجية وإرسال إنزيمات تقضي عليها. وتشير الأبحاث التي أجراها مركز روجيل للسرطان التابع لجامعة ميشيغان إلى أن البروتين الذي يُحدث هذه الثقوب قادر أيضاً على قتل الخلايا السرطانية بمفرده.

يُنتَج بروتين البيرفورين بواسطة الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. ولعقود، عرف العلماء أنه يسمح لإنزيمات تقطيع البروتين، المعروفة باسم الجرانزيمات، بالدخول إلى الخلايا المستهدفة وتحفيز موتها. لكن الدراسة الجديدة، المنشورة في مجلة Cell ، وجدت أن الخلايا السرطانية يمكن قتلها حتى في غياب الجرانزيمات الرئيسية. مع ذلك، تسبب فقدان البيرفورين في فشل كارثي للاستجابة المناعية ضد الأورام في الدراسة.

قال الدكتور ويبينغ زو، الحاصل على دكتوراه في الطب والفلسفة، وأستاذ علم الأمراض والمناعة وعلم الأحياء والجراحة في جامعة ميشيغان (UM)، والمؤلف المشارك الرئيسي للدراسة: “إذا كانت الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية هي جنود الجهاز المناعي، فإن البرفورين هو السلاح، والجرانزيمات هي الذخيرة. على الأقل، هذا ما كان يُعتقد تقليديًا.”

يمكن أن يؤدي البرفورين إلى الوفاة بمفرده

وللتحقق من دور البرفورين، جمع الباحثون ثلاثة مناهج: التجارب الجينية والكيميائية الحيوية في الخلايا المزروعة في المختبر، والدراسات على الفئران، والبيانات من الأشخاص المصابين بالسرطان.

قال زو: “أردنا أن نعرف ما إذا كان البرفورين، بمفرده، يمكنه القيام بالمهمة. والإجابة هي نعم”.

أظهرت التجارب المخبرية أن هذا الموت الخلوي يعود إلى موت الخلايا الحديدي، وهو شكل من أشكال موت الخلايا يعتمد على الحديد. فبالإضافة إلى إحداث ثقوب في غشاء الخلية السرطانية، يعيق بروتين البيرفورين امتصاص الحديد، مما يؤدي إلى تراكمه داخل الخلية، بما في ذلك في الميتوكوندريا، وهي عضيات تُسهم في إنتاج الطاقة. ويؤدي الحديد الزائد إلى أكسدة الدهون بسرعة، وهي جزيئات دهنية تُشكل الأغشية الخلوية.

يحدث موت الخلايا الحديدي عندما تتراكم بيروكسيدات الدهون، أو الدهون المؤكسدة، في الأغشية المحيطة بالخلايا وبنيتها الداخلية. ويختلف هذا عن موت الخلايا المبرمج، وهو شكل من أشكال موت الخلايا الذي تحفزه الجرانزيمات، وعن موت الخلايا الالتهابي، الذي غالباً ما يكون سببه عدوى بكتيرية.

“تُظهر نتائجنا، ولأول مرة، أن البرفورين قادر على تحفيز موت الخلايا الحديدي بشكل مستقل في الخلايا السرطانية”، كما صرحت إيلونا كريتشيك، الحاصلة على درجة الدكتوراه، وهي باحثة في جامعة ميشيغان، والمؤلفة المشاركة الرئيسية للدراسة. “يُغير هذا العمل فهمنا لإحدى أقدم آليات إزالة الأورام بواسطة الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية.”.

عمل كل من زو وكريتشيك بشكل وثيق مع المؤلفة الرئيسية المشاركة جودي ليبرمان، الحاصلة على درجة الدكتوراه، من كلية الطب بجامعة هارفارد، وهي واحدة من الرواد الدوليين في أبحاث الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا، وهي دراسة الخلايا المناعية التي تقتل الخلايا الأخرى.

قد تساهم الأنظمة الغذائية الغنية بالحديد في تغذية بعض الأورام.
في الدراسات التي أُجريت على الفئران، أظهرت الحيوانات التي تغذت على نظام غذائي غني بالحديد تباطؤًا في نمو الأورام، وهي نتيجة مرتبطة بتعبيرها عن بروتين البرفورين. وتستدعي هذه الملاحظة تحذيرًا هامًا لكل من يفكر في دلالاتها المحتملة على علاج السرطان.

قال زو: “علينا توخي الحذر الشديد هنا. ذلك لأن بعض أنواع السرطان تستفيد من النظام الغذائي الغني بالحديد. بالنسبة لتلك الأورام، والتي لا نعرفها تماماً حتى الآن، قد يؤدي النظام الغذائي الغني بالحديد إلى تسريع تطورها.”

هل يمكن أن يجعل البرفورين العلاج المناعي أكثر فعالية؟

أظهرت البيانات البشرية رابطًا آخر بين البرفورين ونتائج السرطان. فقد أظهر المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من البرفورين معدلات بقاء أفضل واستجابة أفضل لحجب نقاط التفتيش المناعية، وهي علاجات تعمل على إزالة التثبيط الجزيئي للخلايا المناعية. وقد تم تأكيد هذه النتائج من خلال بيانات المرضى.

“إنها طريقة جديدة للتفكير في كيفية قتل الخلايا المناعية للأورام”، هذا ما قالته هانا بيل، الحاصلة على درجة الدكتوراه، وهي المؤلفة الأولى للدراسة، والتي كانت حتى وقت قريب باحثة ما بعد الدكتوراه في مختبر زو، وهي الآن أستاذة مساعدة في علم وظائف الأعضاء الجزيئي والتكاملي في جامعة ميشيغان.

تم تقديم مصطلح “الموت الحديدي” رسميًا منذ أكثر من عقد من الزمان، لذلك لا يزال العلماء يعرفون عنه أقل من الأشكال الأكثر رسوخًا لموت الخلايا.

قال زو: “إنها منطقة ساخنة للغاية وتحتاج إلى الكثير من البحث”.

في عام ٢٠١٩، كانت مجموعته البحثية أول من أبلغ عن دور الجهاز المناعي في موت الخلايا الحديدي في الأورام ، مما سلط الضوء على هذا المسار كهدف محتمل لعلاج نقاط التفتيش المناعية. كما أظهرت دراسات سابقة أن حجب نقاط التفتيش المناعية يمكن أن يعزز موت الخلايا الحديدي بوساطة الخلايا التائية، مما يجعل هذا الارتباط اتجاهًا محتملاً لمزيد من الأبحاث.

لا يزال من السابق لأوانه تحديد كيفية ترجمة النتائج الجديدة إلى تطبيقات سريرية.

وقال زو: “إذا استطعنا فهم ما يجعل الخلية السرطانية عرضة للبيرفورين، فقد نتمكن من زيادة فعالية العلاج المناعي”.

يخطط الفريق لدراسة آلية موت الخلايا عن كثب، واختبار ما إذا كانت مسارات متعددة لموت الخلايا يمكن أن تعمل معًا، واستكشاف التطبيقات السريرية المحتملة.

قال زو: “في نهاية المطاف، يكمن الهدف الأساسي من مختلف أشكال علاجات السرطان – العلاج المناعي، والعلاج الكيميائي، والعلاج الموجه – في القضاء على الخلايا السرطانية. إن تحسين فهمنا لموت الخلايا، كما نفعل في هذه الدراسة، أمرٌ جوهريٌّ وهامٌ للغاية. ولهذا السبب سنواصل العمل على هذا الأمر.”